ARTICULO PARA COLEGAS

Alzheimer: Alteraciones Moleculares

El 21 de septiembre se conmemora el Día Mundial del Alzheimer, evento instituido por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y auspiciado por Alzheimer`s Disease Internacional (ADI), con la intención de reivindicar la importancia del diagnóstico precoz, imprescindible para realizar la intervención terapéutica dirigida al paciente (y a su familia) afectado por el Alzheimer u otro tipo de demencia.

Introducción

La enfermedad de Alzheimer (EA) se considera una de las causas más comunes de demencia. Es un trastorno cerebral neurodegenerativo, progresivo e irreversible. Por lo general, los síntomas de la enfermedad comienzan con dificultades leves de memoria y evolucionan hacia el deterioro cognitivo grave, disfunciones en las actividades diarias complejas y varios otros aspectos de la cognición.

La pérdida neuronal y las lesiones neuropatológicas en varias regiones del cerebro ocurren muchos años antes del momento en que la EA es diagnosticada clinicamente.

El hallazgo emergente es la presencia de acumulos de proteínas desdobladas que provocan daño oxidativo e inflamatorio y que conducen a su vez a un déficit de energía y disfunción sináptica.

Las características anatomopatológicas encontradas en la EA son:

  • Las llamadas "placas amiloideas" (cargadas de péptido beta Amiloide (Aß)) y neuritas distróficas en los campos terminales neocorticales.
  • Los "ovillos neurofibrilares" (proteína Tau) en las estructuras mediales del lóbulo temporal, responsables de la muerte y atrofia de las células cerebrales.

Placas Seniles (peptido Aß)

El Aß péptido de 39-43 aminoácidos y de 4-6 kDa, es un producto natural del metabolismo de la proteína precursora del amiloide (PPA). La PPA tiene las características estructurales de las proteínas de membrana.

La PPA se expresa en numerosas células y tejidos del organismo, incluidas las neuronas, las células musculares lisas de la pared vascular y las plaquetas, interviene como un receptor ligado a proteínas G de membrana, por medio de las cuales envía señales químicas al interior de la célula y su expresión se ve aumentada durante fenómenos de estrés celular.

Una vez sintetizada la PPA se inserta en la membrana celular y es procesada mediante la acción de diversas proteasas. En la vía más común, la α-secretasa, corta la PPA de manera que libera un fragmento extracelular, soluble, de unos 695 aminoácidos. La parte que queda integrada en la membrana es procesada después mediante la acción de una segunda enzima, γ-secretasa, que libera la parte carboxilo terminal de la proteína, posiblemente dentro de vesículas lisosomales para su posterior degradación. Esta vía es conocida como vía no amiloidogénica.

Sin embargo, una parte de la PPA es procesada de manera diferente. Otra secretasa, ß-secretasa, corta la PPA liberando un fragmento carboxilo terminal más largo, que tras ser procesado por la γ-secretasa, libera el péptido Aß. Este péptido tiene una solubilidad limitada y forma autoagregados que constituyen las fibrillas insolubles que se encuentran en las placas seniles. La acción de la ß-secretasa y γ-secretasa produce diversos tipos de péptidos. La forma más común, relativamente soluble, tiene 40 aminoácidos (Aß 40), mientras que otras formas menores tienen una longitud de 42 o 43 residuos (Aß 42-43). Estas últimas son mucho más insolubles que las primeras.

El Aß, es tóxico para las neuronas y seria quien desencadena la reacción inflamatoria en el cerebro de pacientes con EA. Entre sus acciones se observa:

  • La unión específica del Aß a proteínas de fase aguda.
  • La capacidad del Aß para activar la cascada del complemento.
  • La unión del Aß a las células microgliales provoca la liberación de citoquinas inflamatorias como el Interferón γ (IFN-γ), Factor de Necrosis Tumoral α (TNFα) e interleukinas: IL-1, IL-2, IL-3; aumentando mas la producción de péptido Aß y generando un efecto tóxico directo sobre la neurona que amplifica el daño celular local.
  • La formación de radicales libres, provocando daño a la membrana neuronal y al ADN mitocondrial, dejando a las neuronas más vulnerables a la disfunción provocada por el aminoácido excitatorio glutamato.

El desequilibrio entre la producción y la depuración del Amiloide ß mas la agregación de los péptidos causa la acumulación de Aß, pudiendo ser este exceso el factor desencadenante de la EA.

Ovillos Neurofibrilares

Los ovillos neurofibrilares están formados por una anormal Proteína Tau hiperfosforilada que se agrega. Normalmente la Proteína Tau soluble es abundante en axones y promueve la estabilidad y agregación de los microtúbulos y el transporte de vesículas a través de ellos.
La proteína Tau hiperfosforilada es insoluble, y no tiene afinidad por los microtúbulos, y se asocia libremente formando estructuras filamentosas de forma helicoidal. El número de ovillos neurofibrilares es un marcador patológico de la gravedad de la EA.
Los niveles en LCR de fosfoTau181, Tau231 y Tau total constituyen un test biomarcador preciso para predecir EA en pacientes con deterioro cognitivo leve.
La evidencia científica indica que la acumulación de Aß precede y conduce a la agregación de Tau.

En la EA el aumento de estress oxidativo, la cascada inmunológica disparada, la disfunción mitocondrial, el proceso inflamatorio , el plegado anormal de proteínas y la deficiente depuración de las mismas aceleran el proceso neurodegenerativo con severas alteraciones cognitivas para el enfermo como consecuencia de una falla sináptica que se traduce en pérdida de sinapsis progresiva con respecto a las neuronas.
Las sinapsis del hipocampo comienzan a disminuir en pacientes con Deterioro Cognitivo Débil (proceso que suele preceder a la demencia) observándose que el perfil sináptico remanente muestra un aumento de tamaño a modo de mecanismo compensatorio.
Surge entonces un nuevo concepto entre neurólogos especializados, el concepto de "Reserva Cognitiva": proceso de plasticidad neural con el empleo compensatorio de regiones cerebrales alternativas y con una red vascular cerebral intacta que otorgaría protección y capacidad al cerebro para tolerar mejor los efectos de la patología asociada a la demencia.
Existe amplia literatura que avala que los factores como : estilo de vida y alimentación saludable, actividad física regular, nivel de educación elevado, entrenamiento mental reiterado, actividades sociales y recreativas frecuentes y amparo social ayudan a construir una Reserva cognitiva que sera útil en los últimos años de vida.

No podemos dejar de mencionar que el mejor tratamiento es la prevención: ante la aparición de síntomas cognitivos alterados se deberá consultar al medico en forma urgente.

El papel crucial de la suspensión de los daños potenciales es la administración oportuna de medicamentos neuroprotectores antes de que la EA se convierta en levemente sintomática.

La enfermedad de Alzheimer (EA) se ha convertido en un problema creciente en el orden médico, psiquiátrico, neurológico, epidemiológico, social y económico, particularmente en los países con una alta expectativa de vida


Biografía:

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Dra. Delia Ostera
Dpto PINE-Neurociencias
IBC Instituto de Bioquímica Clínica