ARTICULO PARA COLEGAS

Marcadores Bioquímicos en Preeclampsia

Definición y diagnóstico

La preeclampsia es una patología que se presenta en alrededor de un 5% de los embarazos y cursa con una serie de complicaciones que tienen alta morbimortalidad materna y fetoneonatal. Está comprendida dentro de la clasificación de Sindromes Hipertensivos del embarazo y su diagnóstico radica radica en el aumento de la presión sistólica por encima de 140 mmHg o diastólica sobre 90 mmHg sumado a proteinuria (>= 300 mg/24 hs. o 0.3 g/g creatinina) u otro daño orgánico manifiesto como daño hepático, trombocitopenia, insuficiencia renal aguda, edema pulmonar o alteraciones cerebrales o visuales. Se sabe desde hace muchos años que para el desarrollo de preeclampsia es necesaria la placenta pero no el feto y el único tratamiento definitivo es terminar en forma programada con el embarazo para eliminar la placenta.

Existen una serie de factores de riesgo para presentar la patología:

  • Raza
  • Historia familiar de PE
  • Nuliparidad
  • Embarazos múltiples
  • Fertilización in-vitro
  • Enfermedades preexistentes (diabetes, hipertensión crónica, enfermedad renal crónica, lupus eritematoso, síndrome antifosfolípido)

Además de la morbomortalidad materna la PE causa problemas fetoneonatales como restricción de crecimiento intrauterino pero fundamentalmente el mayor problema radica en aquellas PE tempranas, previas a semana 34 en las cuales la madurez fetal implica largas estadías en cuidados intensivos neonatales con los riesgos que ello implica.

Sumado a esto, aquellas madres cuyos embarazos que cursan con PE tienen mayor riesgo ed sufrir enfermedades crónicas en un futuro como enfermedad cardiovascular, diabetes, hipertensión y enfermedad renal crónica y aquellos nacidos en un embarazo que cursó una PE también tienen predisposición a estas patologías crónicas en la adultez.

Es por ello que tanto un diagnóstco temprano tanto como herramientas que ayuden a marcadores tan inespecíficos como la hipertensión y la proteinuria son requeridos para esta patología.

Patogénesis

La PE es una patología que puede dividirse en dos etapas. Una primer etapa de placentación anormal, asintomática y una segunda etapa con el desarrollo del síndrome materno.

La primer estapa está influenciada por factores genéticos, factores inmunológicos y los ya mencionados factores maternos y se relacionan directamente con la formación de la correcta implantación placentaria. La formación de la vasculatura placentaria es un requisito fundamental para el correcto aporte de nutrientes al feto. El trofoblasto de la placenta realiza dos invasiones a los que se las denomina oleadas trofoblasticas invadiendo hatsa un tercio del miometrio y además invade las media de las arterias espiraladas uterinas de forma que éstas cambian su flujo de resistivo a capacitivo, lo que aportará el caudal necesario de sangre. En aquellas placentas en formación donde esto no ocurre tienen un alto riesgo de desarrollar PE.

Figura 1 - Factores inmunológicos, maternos y genéticos inciden en una placentación deficiente incrementando el riesgo de que se que se manifieste como una PE a partir de semana 20.
Figura 2 - Desarrollo del síndrome materno. Etapa sintomática. Luego de semana 20 pueden aparecer los síntomas,sin embargo la PE se instaló en forma asintomática durante la vascularización de la placenta.
Figura 3 - La deficiente invasión trofoblástica en las arterias espiraladas y miometrio hace que el flujo de sangre hacia la placenta sea el adecuado, provocando una hipoxia que en última instancia induce a la placenta a modificar el balance de factores angiogénicos y antiangiogénicos.

La falta de irrigación, a través de la hipoxia inducida, dispara una serie de mecanismos como trombosis, alteraciones endoteliales, signos ateromatosos en la arterias espiraladas y depósitos fibrinoides indicativos de degeneración con la consecuente obstrucción del flujo.

En una segunda etapa, ya a partir de la semana 20 de gestación, la placenta modifica las proporciones y el balance normal de factores angiogénicos y antiangiogénicos que habitualmente secreta para la neoformación de remodelación de la vasculatura. Los dos factores que más han sido estudiados y relacionados a este proceso son PlGF (Placental Growth Factor) y sFLT-1 (soluble FMS Like Tyrosin Kinase-1).

PlGF es un factor angiogénico secretado por la placenta de la familia del VEGF que actúan sobre el receptor VEGFR1 de las células endoteliales promoviendo la mitosis, migración y diferenciación de las mismas.

sFLT-1 es la forma soluble del VEGFR1 y actúa secuestrando a los factores VEGF y PlGF y por lo tanto antagonizando la vía de señalización mediada por los receptores de membrana, siendo su efecto final antiangiogénico.

Figura 4 - PlGF y VEGF interactúan sobre el receptor VEGFR1 endotelial manteniendo la homeostasis vascular. En una PE la secreción placentaria de sFLT-1 actúa secuestrando los factores angiogénicos y disparan la disfunción endotelial.

Así, este disbalance factores, con un incremento de sFLT1 y la consecuente disminución de la forma activa de PlGF es lo que provoca en última instancia la aparición del síndrome materno en todos los órganos diana tales como riñón (se manifiesta como proteinuria), cerebro (edema cerebral y alteraciones de la visión, convulsiones en eclampsia), edema pulmonar y otro síntomas.

Desde hace unos años ambos factores se pueden medir en circulación materna haciendo de ellos excelentes marcadores en dos etapas para esta patología, durante el primer trimestre como predictor y con la patología instalada, como ayuda en el diagnóstico.

Screening de Preeclampsia durante el primer trimestre

Hay distintas guías que recomiendan utilizar los factores de riesgo materno en forma aislada como predictores de riesgo de presentar una PE. Utilizando dichas guías se puede llegar a predecir hasta un 40% de las PE tempranas. Sin embargo, nuevos métodos de screening en semana 11-13+6 utilizando factores maternos, mediciones biofísicas (IPAU Índice de Pulsatilidad de arterias uterinas y PAM Presión Arterial Media) y marcadores bioquímicos como PlGF permiten mejorar sensiblemente el screening con una tasa de detección que alcanza el 90% para PE temprana ( menos de 34 semanas), 80% para PE tardía (menos de 37 semanas) y 43% para PE a término (mayor de 37 semanas) con tasa de falsos positivos de 10% al igual que las guías de NICE y ACOG. Se espera que estas guías sean actualizadas en 2019 recomendando el screening durante el primer trimestre. Las guías de la Sociedad Internacional de Ultrasonido en Obstetricia y Ginecología ISUOG sugieren este screening en sus guías desde 2018.

Estos métodos permiten prevenir al médico informando una probabilidad de riesgo individual para poner mayor atención sobre aquellos embarazos que lo ameriten. A su vez el estudio ASPRE, el mayor estudio randomizado de tratamiento con aspirina para prevención de PE utiliza este método de screening para definir aquellas pacientes que se beneficiarán de la administración de aspirina antes de la semana 16 reduciendo hasta un 60% la incidencia de PE.

Uso como ayuda en el diagnóstico de PE.

Luego de las 20 semanas aquellas pacientes de riesgo pueden ser monitoreadas con mayor frecuencia. Aún así cuando se utilizan marcadores más inespecíficos como HTA y proteinuria que pueden solaparse con otras patologías pueden utilizarse sFLT-1 y PlGF en forma de un cociente para evidenciar el disbalance de factores. Un cociente sFLT-1 / PlGF ? 38 permite descartar PE a una semana con un VPN del 99% pudiendo hasta pensar en evitar la internación de una paciente con sospecha de PE. Un cociente entre 38 y 85 para PE temprana o entre 38 y 110 par PE tardía se puede utilizar como predictor de PE dentro de las siguientes 4 semanas con alrededor de un 40 % de VPP. Cuando los valores del cociente están por encima de 85 es altamente sugestivo de PE y valores muy elevados se asocian con la necesidad de inducir el parto dentro de las 48 hs.

Figura 5 – Ventanas temporales del uso de los biomarcadores durante el embarazo.

Bibliografía

  • ACOG Task Force on Hypertension in Pregnancy (2013)
  • NICE - Hypertension in pregnancy: diagnosis and management (CG107) 2011
  • Vascular Health and Risk Management 2011: 7; 467-474
  • Circulation. 2011 June 21; 123(24)
  • Nature Reviews Nephrology Online Feb 2019
  • ISUOG Ultrasound Obstet. Gynecol. 2018
  • AJOG 2016; 214: 103.e1-12
  • Ultrasound Obstet. Gynecol. 2018; 51: 743-750
  • Ultrasound Obstet Gynecol. 2015 45 (3): 241-6
  • New Engl. J. Med. 2016; 374: 13–22
  • New Engl. J. Med. 2017; 377: 613–622

Dr. Marcelo Pugliessi
Dpto. Biología Molecular
IBC Instituto de Bioquímica Clínica