ARTICULO PARA COLEGAS

Gripe: Virus de Influenza, diagnóstico, tratamiento y prevención

La gripe es una infección viral causada por el virus Influenza (Flu) que afecta el tracto respiratorio superior, produciendo una gran variedad de síntomas.

En 2009/10 el mundo vivió una pandemia causada por el virus Influenza A H1N1. A este virus en la actualidad se lo considera como un virus estacional, y circula junto con otro subtipo, el H3N2. La Influenza aparece rápidamente alrededor del mundo en epidemias estacionales, generando impacto económico en las poblaciones afectadas por los gastos que origina en concepto de atenciones, medicamentos, hospitalización y manejo de las complicaciones, así como por la pérdida de la capacidad laboral de las personas afectadas. Habitualmente, en Argentina, el período de mayor circulación del virus de influenza estacional se extiende desde la semana epidemiológica 21 (fines del mes de mayo) hasta la semana epidemiológica 30 (fines del mes de julio).

El virus Influenza pertenece a la familia de los Ortomixoviridae. Las partículas virales son pleomórficas, su envoltura está formada por la membrana plasmática de la célula huesped y contiene glicoproteínas virales: las hemaglutininas (H) y las neuraminidasas (N), y proteínas de la matriz. En el interior hay una nucleocápside formada por la proteína M1 que contiene al genoma viral.

En base a ciertas características los virus de Influenza se clasifican en A, B y C. Al tipo A se le realiza una subtipificación en función de la composición de las Hemaglutininas y Neuraminidasas (hay H18 y N11 respectivamente).

El genoma de este virus es de RNAss con polaridad negativa, y tiene la particularidad que se encuentra segmentado. Por lo tanto si una célula es coinfectada por dos tipos distintos del virus, puede ocurrir un reordenamiento y así surgir una cepa nueva. Los virus de influenza tipos A y B poseen 8 segmentos de RNA, los tipo C 7. Cada segmento de RNA está asociado a varias nucleoproteínas que impiden la formación de estructuras secundarias, y a una RNA polimerasa, por sus extremos 5´ y 3´. Cada segmento codifica para un polipéptido, con excepción de los segmentos denominados M y NS.

SEGMENTO GÉNICO	POLIPÉPTIDO	FUNCIÓN
PB1, PB2 Y PA	Componentes de la RNA polimerasa	Transcripción
HA	Hemaglutinina	Se enlaza a glicoproteínas y glicolípidos de la membrana celular que contienen residueos de ácido siálico y que son usados como receptores para la infección viral.
NP	Nucleoproteína	Se asocia al RNA genómico.
NA	Neuraminidasa	Degrada el ácido siálico de las glicoproteínas y glicolípidos usados como receptores para la infección viral.
M	M1 Y M2	M1: nucleocápside M2: proteína integral de membrana, canal iónico, acidificación del endosoma, liberación de las ribonucleoproteínas durante la infección.
NS		Desconocida

Una vez que el virus ingresa en el cuerpo se une a las molécula de ácido siálico presente en la membrana de las células del epitelio respiratorio a través de la hemaglutinina viral y así es endocitado por las células. A causa del pH ácido que hay en el endosoma, la ribonucleoproteína (RNP) es liberada de la proteína de la matriz y el envoltorio lipoproteico se fusiona con la bicapa lipídica de la vesícula, liberando la RNP viral dentro del citoplasma celular, de donde es transportado para el núcleo. Los genes virales son transcriptos y traducidos por las enzimas y ribosomas de la célula. De esta forma, el virus se apropia de la maquinaria celular. Las partículas virales son transportadas a la membrana celular, que ya tuvo incorporadas las proteínas del envoltorio: hemaglutinina y neuraminidasa. La progenie viral es liberada por brotes de la membrana.

El virus de la influenza al tener el genoma segmentado puede sufir reordenamientos. Cuando una célula es infectada simultáneamente por dos virus distintos, se puede producir una recombinación en la progenie. Además como el virus de la Influenza A tiene la capacidad de infectar a animales que viven cerca de los hombres, se puede dar una coinfección entre un virus humano y uno animal. Este reordenamiento de genes se conoce como cambio antigénico mayor o SHIFT antigénico. Si estos cambios se producen en los genes que codifican para la H, la N o ambas, la cepa resultante tendrá una ventaja frente a la respuesta inmune de la población, ya que la inmunidad mediada por los anticuerpos que están dirigidos contra estas proteínas será ineficiente. De esta manera el SHIFT antigénico puede causar epidemias de Influenza A.

Los virus de RNA suelen tener una elevada tasa de mutación, 10000 veces mayor que los virus de DNA, y esto lleva a cambios menores en el genoma del virus Influenza, o DRIFT antigénico, donde los cambios se producen de manera progresiva y son acumulativos.

El virus de influenza puede causar una enfermedad leve o grave y en ocaciones puede llevar a la muerte. Por lo general comienza de repente y los síntomas (fiebre mayor a 38 ºC, tos, congestión nasal, dolor de garganta, de cabeza y muscular) suelen aparecer a las 48 horas de producido el contagio. La mayoría de los afectados se recuperan en una o dos semanas sin necesidad de recibir tratamiento médico. Es un virus que produce enfermedad fundamentalmente respiratoria, con mayor riesgo de hospitalización, complicación y muerte en ciertos grupos considerados de alto riesgo. Entre las complicaciones más frecuentes se encuentran: la neumonía viral y/o bacteriana, más frecuente en menores de 5 años y en pacientes con enfermedades crónicas (cardíacas, pulmonares, renales, metabólicas) o inmunosupresión entre quienes se puede incrementar la tasa de mortalidad. En niños también puede producir otras complicaciones como bronquitis, bronquiolitis, croup y otitis media.

Muchas personas confunden un resfriado con una gripe:

SIGNOS Y SÍNTOMAS	INFLUENZA	RESFRIADO
Cominezo de los síntomas	Repentino	Gradual
Fiebre	Normal, dura 3 a 4 días	Poco frecuente
Dolores	Normal, a menudo fuertes	Leves
Escalofríos	Bastante común	Poco común
Fatiga, Debilidad	Normal	A veces
Estornudos	A veces	Común
Nariz Tapada	A veces	Común
Dolor de Garganta	A veces	Común
Incomodidad en el pecho, Tos	Común, puede ser intenso	Leve a moderado, tos áspera
Dolor de Cabeza	Común	Poco frecuente

Las pruebas diagnósticas disponibles en la actualidad para Influenza incluyen el cultivo viral, técnicas serológicas, test de diagnóstico rápido (búsqueda de antígenos), reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) y ensayos de inmunofluorescencia. Normalmente se toma una muestra de hisopado nasal y faríngeo, con hisopo estéril, que deben ser remitidos al laboratorio por separado en tubos secos estériles, para así poder realizar la determinación de Influenza por Real Time PCR.

Tratamientos

En la mayoría de los casos de gripe no se utiliza ningún tratamiento específico, y solo se aplican medidas generales de sostén, para controlar a los pacientes y así detectar si el cuadro se agrava. La mayoría de los pacientes no requerirán internación, serán tratados ambulatoriamente evolucionando favorablemente en pocos días. El tratamiento ambulatorio consiste en mantener al paciente en un aislamiento relativo, para así evitar el contagio a otros miembros de la familia, realizar reposo mientras dure el cuadro, beber gran cantidad de líquidos, y utilizar antitérmincos para disminuirle la temperatura al paciente si asi lo requiere. No se recomienda el uso de ácido acetilsalicílico, porque se ha asociado a la aparición de Síndrome de Reyé, sobre todo en niños. En caso de que el paciente presente en algún momento algún signo de empeoramiento debe concurrir de manera urgente a algun centro de salud. Si el paciente pretenece a un grupo de riego que puede llegar a desarrollar alguna de las complicaciones de la Influenza se le puede administrar un tratamiento antiviral. No se deben utilizar antibióticos para el tratamiento de la gripe.

Los antivirales contra la Influenza actuan para reducir la gravedad y duración de la enfermedad y el riesgo de desarrollar complicaciones. Existen dos fármacos, el Zanamivir y el Oseltamivir, que actúan como inhibidores de las neuraminidasas y son efectivos contra Influenza A y B. Se diferencian por su farmacocinética, perfiles de seguridad, vías de administración, grupos de edades aprobados y dosis recomendadas. Se ha observado que los tratamientos son más efectivos si la medicación se administra dentro de las 48hs del inicio de los síntomas y suele prolongarse durante 5 días. Puede haber excepciones en pacientes graves, donde el tratamiento puede prolongarse.

Oseltamivir: se administra por vía oral, no es necesario que sea junto con las comidas, pero de ser así aumenta su tolerancia gastrointestinal. Se debe ajustar la dosis en aquellos pacientes que padezcan insuficiencia renal. Los efectos adversos más frecuentes son los gastrointestinales como náuseas, vómitos, dolor abdominal y dispepsia.
Zanamivir: se administra por inhalación. Se presenta como un polvo seco, no es un aerosol. La inhalación puede producir molestias nasales, en la garganta y tos. Es necesario evaluar el riesgo beneficio en pacientes que padecen asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Este tratamiento está aprobado para mayores de 7 años y como profilaxis a partir de los 5 años de edad.

Existe otros fármacos que tienen un mecanismo de acción diferente y son la Amantadina y la Rimantadina. Estos son efectivos sólo contra la Influenza A e intervienen en la liberación del material genético del virus en el fagolisosoma dentro de la célula impidiendo su replicación. Ambos se administran por vía oral y se eliminan a través de la orina, por filtación glomerular y secreción tubular, por lo tanto hay que tener cuidado con aquellos pacientes que presentan falla renal ya que pueden terminar padeciendo un cuadro de intoxicación, el cual no revierte con dialisis, ya que el fármaco se une a las proteínas celulares para cumplir su función.

La prevención es muy importante para tratar de evitar que el virus se expanda. Lo primero que podemos hacer para prevenir esta enfermedad es asistir a la campaña de vacunación anual. En esta campaña la vacuna es gratuita en hospitales y centros de salud públicos de todo el país para una parte de la población que pertenece a un grupo de riesgo:

Mujeres embarazadas, en cualquier momento de la gestación.
Mujeres puérperas hasta el egreso de la maternidad (si no se vacunaron durante el embarazo).
Niños entre 6 y 24 meses inclusive (deben recibir 2 dosis, con un intervalo mínimo de cuatro semanas).
Mayores de 65 años.
Trabajadores de la salud.
Niños y adultos que tienen entre 2 y 64 años con enfermedades crónicas -respiratorias, cardíacas, renales, diabetes, obesidad mórbida-, con receta médica. (Los niños de 2 a 8 años inclusive que se vacunan por primera vez contra la gripe, deben recibir 2 dosis con un intervalo mínimo de cuatro semanas.)

La vacuna antigripal se va modificando año a año, porque se rediseña utilizando las cepas que estuvieron circulando el último invierno. La vacuna posee tres cepas, dos del subtipo A y una del B.

Otras forma de prevencion son el lavado de las mano con agua y jabón en forma periódica, ya que la Influenza se contagia a través de las gotas de flugge que se esparcen cuando estornudamos o tosemos y las superficies pueden quedar infectadas. Hay que ventilar las habitaciones y desinfectarlas, para eliminar posibles fuentes de contagio, y tratar de evitar el contacto con personas enfermas.

Referencias

Ministerio de Salud de la Nación, Abordaje Integral de las Infecciones Respiratorias Agudas. Guía para el equipo de salud. Segunda edición, Marzo 2011
Centers for disease Control and Prevention, Antiviral Agents for the Treatment and Chemoprophylaxis of Influenza Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), January 21, 2011.
Centers for disease Control and Prevention, Guía sobre Influenza, temporada 2016-2017.
Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas ANLIS Dr. Carlos G. Malbrán, VIRUS INFLUENZAE
Dra. Ángela Gentile y cols. Estudio de las enfermedades respiratorias por virus Influenza A H1N1 (pH1N1) en niños internados durante el año de la pandemia. Experiencia de 34 centros en la Argentina; Arch Argent Pediatr 201; 198-203.
Scott A. Harper et al. Influenza estacional en adultos y niños, Diagnóstico, tratamiento, quimioprofilaxis y control de brotes institucionales: Guías de práctica clínica de la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos de América; Clinical Infectious Diseases 2009; 48:T36T67.
Yi Shi et al. Enabling the host jump: structural determinants of receptor-binding specificity in influenza A viruses; NATURE REVIEWS MICROBIOLOGY, diciembre 2014, 822-831.
Horimoto, T.et al.Influenza: lessons from past pandemics, warnings from current incidents. Nature Reviews Microbiology 3, 592 (2005).
Imagen tomada de Horimoto, T. et al. Influenza: lessons from past pandemics, warnings from current incidents. Nature Reviews Microbiology 3, 592 (2005).

Dra. Florencia Garaventa
Dr. Marcelo Pugliessi
Departamento de Biología Molecular
IBC Instituto de Bioquímica Clínica